血液系统第四单元出血性疾病讲义

第一节　概述

（一）定义 出血性疾病是止血功能障碍所引起的自发性出血或损伤后难以止血的一类疾病。
　　（二）分类 出血性疾病按发病机制分为以下三类：
　　1.血管壁功能异常
　　（1）遗传性：遗传性毛细血管扩张症、家族性单纯性紫癜。
　　（2）获得性：过敏性紫癜、感染、化学物质、药物、维生素C缺乏、单纯性紫癜、机械性紫癜、老年性紫癜。
　　2.血小板异常
　　（1）血小板减少：①血小板生成减少：再生障碍性贫血、白血病、放射线损伤、巨幼细胞贫血、感染、药物等；②血小板破坏过多：特发性血小板减少性紫癜、药物免疫性血小板减少性紫癜、血小板同种抗体破坏、系统性红斑狼疮、病毒感染等；③血小板消耗过多：血栓性血小板减少性紫癜、弥散性血管内凝血（DIC）。④血小板分布异常：如脾肿大等。
　　（2）血小板增多：①原发性：原发性血小板增多症；②继发性：继发于慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、脾切除后、急性大失血或溶血后、感染、创伤、缺铁性贫血、癌症等。
　　（3）血小板功能缺陷：①遗传性：血小板无力症、巨大血小板病、原发性血小板病，②继发性：继发于药物、尿毒症、肝病、异常球蛋白血症等。
　　3.凝血异常
　　（1）凝血因子缺陷：①遗传性：血友病及其他凝血因子缺乏症、血管性血友病等;②获得性：严重肝病、尿毒症、维生素K缺乏、DIC等。
　　（2）循环中抗凝物质增多：因子Ⅷ抗体、因子Ⅸ抗体、肝素样抗凝物质、抗凝药物治疗。
　　（3）纤维蛋白溶解亢进 原发性纤溶及DIC所致的继发性纤溶。
　　（三）诊断步骤 为了明确出血原因必须详细询问病史，进行全面体格检查，根据所获得的线索首先选用简单的筛选试验，对血管异常、血小板异常及凝血功能障碍进行初步归类，然后选择必要的特殊实验室检查予以确诊。
　　1.病史和体格检查 病史中特别要注意发病年龄、出血诱因、出血部位、伴随症状及家族史等。在全面体格检查的基础上，注意出血部位及特点。对于各种脏器出血，必须排除局部病变的可能性。
　　2.筛选试验 常用的有出血时间（Ivy法）、血小板计数、束臂试验、血块退缩试验、凝血时间（试管法）、活化的部分凝血活酶时间（APTT）、一期法凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）等。
　　根据筛选试验结果，结合临床可将出血性疾病大致归为两类：出血时间延长、血小板数正常或减少，凝血象正常者，归类为血管壁功能异常和（或）血小板异常所致的出血性疾病；凝血时间、APTT、PT中一项或多项延长而其他结果正常者，归类为凝血异常所致的出血性疾病。
　　3.特殊试验
　　（1）血管壁功能异常的特殊试验：毛细血管镜和内镜镜查、病理学检查、VWF检测等。
　　（2）血小板异常的特殊试验：血小板形态、血小板功能（粘附、聚集、释放等）、血小板膜糖蛋白、血小板相关抗体检测等。
　　（3）凝血异常的特殊试验：凝血活酶生成试验及纠正试验、凝血酶原时间纠正试验、凝血酶时间甲苯胺蓝纠正试验、凝血因子含量及活性测定。
　　（四）常用止血凝血障碍检查的临床意义
　　1.束臂试验 正常人一般不超过10个出血点，为阴性。＞lO个出血点为阳性，可见于：①血小板减少；②血小板功能异常：如血小板无力症、服用抗血小板药物等；③血管壁功能异常：如坏血病、败血症、过敏性紫癜等血管性紫癜；④其他：血管性血友病等。但束臂试验阳性也可见于正常人，尤其是妇女，因而，其诊断价值有限。
　　2.出血时间（BT）　Ivy法的参考值2～6min，＞7min为异常。
　　BT延长见于：①血小板明显减少；②血小板功能异常：如服用乙酰水杨酸、潘生丁等抗血小板药物；③血管性血友病；④血管壁功能异常，如遗传性出血性毛细血管扩张症。
　　3.血小板计数 正常参考值（100～300）×10 9／L。血小板计数<100×109／L为血小板减少，见于因血小板生成障碍、破坏增多、消耗增多、分布异常所致的各种疾病。血小板＜50×109／L时，轻度损伤可有皮肤紫癜，手术后可出血，＜20×109／L时，可有自发性出血。血小板计数＞400×109／L为血小板增多，见于各种原发性和继发性血小板增多症。
　　4.血块退缩试验 在正常情况下，血液凝固后1／2～1小时血块开始回缩，于24小时回缩完全。
　　血块退缩不良见于：①血小板减少；②血小板功能异常；③凝血因子缺乏，如因子Ⅷ、纤维蛋白原、凝血酶原缺乏等；④纤溶亢进者，一度形成的血块又会重新溶解；⑤红细胞过多等也影响血块退缩。
　　5.凝血时间（CT） 试管法：正常参考值4～12min。
　　CT延长见于：①血友病、凝血酶原或纤维蛋白原明显缺乏；②抗凝物质增多和应用肝素等抗凝药物；③纤维蛋白溶解亢进。CT缩短见于各种高凝状态。
　　6.活化的部分凝血活酶时间（APTT） 正常参考值30～45s，与正常对照相差10s以上为异常。APTT为内源凝血系统的一项有价值的筛选试验。APTT延长见于：①遗传性凝血因子缺陷：如血友病甲、血友病乙和因子Ⅺ缺乏症；②慢性肝病、维生素K缺乏、纤溶亢进、DIC等所致的多种凝血因子缺乏；③抗凝物质增多和应用肝素等抗凝药物，故APTT是肝素抗凝治疗的常用监测指标。APTT缩短见于各种高凝状态。
　　7.凝血酶原时间（PT ）正常参考值11～13s，与正常对照相差3s以上有临床意义。PT为外源凝血系统的一项有价值的筛选试验。
　　PT延长见于：①遗传性凝血因子缺陷：如因子Ⅱ、Ⅶ、X缺乏和纤维蛋白原缺乏症；②获得性凝血因子缺陷：如慢性肝病、维生素K缺乏、纤溶亢进、DIC等；③抗凝物质增多和应用双香豆素等抗凝治疗，故PT是双香豆素抗凝治疗的常用监测指标。PT缩短见于各种高凝状态。
　　8.凝血酶时间（TT） 正常参考值为16～18s，较正常对照延长3s以上有临床意义.
　　常见于：①肝素或肝素样物质增多；②纤维蛋白原浓度明显降低和异常纤维蛋白原血症；③纤维蛋白原和纤维蛋白降解产物（EDP）增多；④循环中抗凝血酶Ⅲ活性明显增高。
　　9.血浆鱼精蛋白副凝固试验（3P试验）是检测可溶性纤维蛋白单体的试验。正常人3P试验为阴性。3P试验阳性主要见于DIC，但损伤性静脉穿刺、非DIC引起的腹腔内大出血或肌肉血肿及血栓性疾病等亦可以出现3P试验阳性，而DIC晚期3P试验可出现阴性。
　　历年经典试题
　　凝血酶原时间（PT）正常见于
　　A.维生素K缺乏
　　B.慢性肝病肝功能失代偿
　　C.血友病
　　D.口服双香豆素
　　E.先天性V因子缺乏

『正确答案』C
『答案解析』PT 正常仅见于Ⅷ因子缺乏症及正常人

第二节　过敏性紫癜

一、定义
　　一种常见的血管变态反应性疾病，机体对某些致敏物质发生变态反应，导致毛细血管脆性及通透性增加，血液外渗，产生皮肤紫癜、粘膜及某些器官出血。可同时出现皮肤水肿、荨麻疹等其他过敏表现。

　　二、常见原因
　　（一）感染
　　细菌、病毒、寄生虫。
　　（二）食物
　　异体蛋白：海产品、鸡、牛奶等。
　　（三）药物
　　抗生素、解热镇痛剂、镇静剂等。
　　（四）物理因素
　　花粉、尘埃、菌苗或疫苗接种、虫咬、受凉及寒冷刺激等。

　　三、发病机制
　　1.速发型变态反应激发血管活性物质释放，引起血管通透性增加；
　　2.抗原-抗体复合物反应引起血管炎症和组织损伤，导致局部水肿和出血。

　　四、临床表现
　　（一） 单纯型（紫癜型）
　　为最常见的类型。主要表现为皮肤紫癜，局限于四肢，尤其是下肢与臀部，躯干极少受累及。紫癜成批反复发生、对称分布，可同时伴随皮肤水肿、荨麻疹。紫癜大小不等，初呈深红色，按之不退色，可融合成片形成淤斑。
　　（二） 腹型（Henoch型）
　　恶心、呕吐、腹泻、便血，腹痛最常见，常被因此而误诊为外科急腹症，幼儿可发生肠套叠。
　　（三）关节型（Schonlein型）
　　四肢大关节发生对称性、游走性、反复性的疼痛。数日而愈，不遗留关节畸形。
　　（四）肾型
　　血尿、蛋白尿及管型尿，偶见水肿、高血压及肾衰竭等。
　　（五）混合型
　　皮肤紫癜合并上述两种以上临床表现。

　　五、诊断与鉴别诊断
　　1.感染史 1～3周前。
　　2.典型皮肤紫癜，可伴其他症状。
　　3.血小板计数、功能及凝血相关检查正常。
　　4.除外其他原因所致的血管炎及紫癜。

　　六、治疗
　　（一）消除致病因素
　　防治感染、清除局部病灶，驱除肠道寄生虫，避免可能致敏的食物及药物。
　　（二）一般治疗
　　1.抗组胺药 异丙嗪、氯苯那敏（扑尔敏）、息斯敏。
　　2.改善血管通透性药物 维生素C、芦丁片。
　　（三）糖皮质激素
　　具有抑制抗原-抗体反应、减轻炎症渗出、改善血管通透性等作用。
　　（四）对症治疗
　　腹痛较重者可给予阿托品或山莨菪碱（654-2）口服或皮下注射。
　　（五）其他治疗
　　①免疫抑制剂；②抗凝疗法；③中医中药。
　　历年经典试题
　　女，16岁，近3天双下肢伸侧出现紫癜，分批出现两侧对称、颜色鲜红，伴腹痛及关节痛，血小板100×10 9／L，WBC 10×109／L，Hb 110 g／L，凝血时间正常，应首先考虑
　　A.特发性血小板减少性紫癜 
　　B.过敏性紫癜 
　　C.急性白血病 
　　D.再生障碍性贫血 
　　E.血友病

『正确答案』B
『答案解析』患者血小板计数正常，凝血时间正常，血管因素引起的可能性大，特征性皮疹伴腹痛及关节痛支持过敏性紫癜，故选B。 

第三节　特发性血小板减少性紫癜（ITP）

一、定义
　　特发性血小板减少性紫癜是血小板免疫性破坏，外周血中血小板减少的出血性疾病。

　　二、发病机制
　　病因至今未明。
　　本病以骨髓巨核细胞发育、成熟障碍，血小板生存时间缩短及抗血小板自身抗体出现为特征。

　　三、诊断要点
　　1.广泛出血累及皮肤粘膜及内脏。
　　2.多次检验血小板计数减少。
　　3.脾不大或轻度肿大。
　　4.骨髓巨核细胞增多或正常，有成熟障碍。
　　5.泼尼松治疗有效。

　　四、与继发性血小板减少症的鉴别要点
　　需鉴别再生障碍性贫血、白血病、MDS、药物性免疫性血小板减少、SLE、脾功能亢进。

　　五、急性型和慢性型的鉴别
　　见表2-7-4-1。
　　表2-7-4-1　急性型和慢性型ITP的鉴别

　　六、治疗
　　（一）一般治疗
　　休息、止血。
　　出血明显者应卧床休息，禁服阿司匹林类抗血小板药。
　　（二）急性ITP
　　＞80%可自行恢复。严重者少量使用糖皮质激素，超过半年不愈者考虑作脾切除。
　　（三）慢性ITP
　　1.肾上腺皮质激素为首选
　　（1）剂量1mg/（kg·d）。
　　（2）用药时间 血小板正常后减量，维持3～6月后再停药。若停药后复发、可再重复用。
　　2.脾切除
　　（1）机制 减少血小板抗体生成；消除破坏血小板的场所。
　　（2） 指征 经皮质激素治疗6个月无效；皮质激素治疗有效，但易复发，或需大剂量维持；激素治疗有禁忌：消化道溃疡等，51Cr扫描脾区放射指数增高。
　　3.免疫抑制剂 适用于激素及切脾均无效者。
　　（1）机制 抑制细胞体液免疫，增加血小板生成。
　　（2）用药 长春新碱每周1～2mg，iv×4～6周。
　　（3）副作用 长春新碱可抑制血细胞、抑制骨髓造血。
　　（四）难治性ITP
　　上述治疗方法均无效。
　　1.丙种球蛋白静滴 通过抑制单核-巨噬细胞Fc受体，而抑制抗血小板抗体产生，并抑制抗体与血小板接触。
　　2.血浆置换 减少循环血中的抗体和免疫复合物，使血小板上升。
　　（五）急症的处理
　　血小板低于20×10 9／L者；出血严重、广泛者；疑有或已发生颅内出血者；近期将实施手术者。
　　1.血小板输注 成人10～20单位／次给予。
　　2.静脉注射丙种球蛋白 0.49／kg，4～5日为一个疗程。
　　3.血浆置换 3～5日内连续3次以上，每次置换3000ml血浆。
　　4.大剂量甲基泼尼松龙 1g／d，静脉注射， 3～5次为一个疗程。
　　历年经典试题
　　ITP做骨髓检查的主要目的是
　　A.证明有无巨核细胞增生
　　B.证明有无幼稚巨核细胞
　　C.证明有无血小板减少
　　D.排除引起血小板减少的其他疾病
　　E.上述均不是

『正确答案』D 

第四节　弥散性血管内凝血（DIC）

一、定义
　　弥散性血管内凝血（DIC）是许多疾病发展过中的一种复杂的病理过程，是一组严重的出血性综合征。其特点是在某些致病因素作用下首先出现短暂的 高凝状态，血小板聚集、纤维蛋白沉着，形成广泛的微血栓，继之出现消耗性低凝状态并发继发性纤溶亢进。临床表现为出血、栓塞、微循环障碍及溶血等。急性型病势凶险，如不及时治疗，可危及生命。

　　二、病因
　　诱发DIC的病因甚多， 其中以感染性疾病最多见，其次是恶性肿瘤，严重创伤及病理产科。
　　1.感染 以细菌感染最常见，尤其是革兰阴性细菌感染。病毒、立克次体、原虫、螺旋体及真菌感染等也可引起DIC。
　　2.恶性肿瘤 各种实体肿瘤（尤其是可产生粘蛋白者）及急性早幼粒细胞白血病等。
　　3.产科意外 如羊水栓塞、胎盘早期剥离、妊娠毒血症、死胎滞留、高渗盐水流产等。
　　4.手术及外伤 胃、肺、胰腺，前列腺、子宫、心脏、胆道等手术、大面积烧伤、挤压伤、骨折、毒蛇咬伤、脑组织外伤、肾移植排异反应等。
　　5.其他 急性溶血、急性坏死性胰腺炎、急性肝坏死、肝硬化、急性肾小管坏死、中暑、酸中毒、休克、窒息等。

　　三、发病机制
　　各种疾病促发DIC的机制不尽相同如肿瘤、创伤、病理产科等可释放类似组织因子的物质进入血循环。革兰阴性细菌内毒素可激活内源性凝血系统，除直接激活因子Ⅻ外，并可导致单核细胞及内皮细胞的组织因子活性表达，在这些细胞表面加速凝血反应。急性早幼粒细胞白血病大量白细胞溶酶体颗粒中释放促凝物质。DIC在大多数情况下往往是综合因素所致。DIC的发展过程可分为高凝血期、消耗性低凝血期和继发性纤溶亢进期。各期往往交叉进行。

　　四、临床表现
　　（一）出血
　　是DIC最突出的症状，往往是突然发生的广泛、自发性出血，仅少数隐匿出现而出血不明显。出血程度不一，常为皮肤粘膜出血。伤口及注射部位渗血可呈大片淤斑。严重者可有胃肠道、肺及泌尿道等内脏出血甚至颅内出血。分娩或产后流出的血液可完全不凝或凝成很小的凝块。
　　（二）栓塞
　　微循环有广泛血小板和（或）纤维蛋白血栓形成，导致受累器官缺血、缺氧、功能障碍，甚至组织坏死。栓塞症状依栓塞部位、程度、持续时间而定。内脏栓塞最常见于肺、脑、肝、肾和胃肠道等，引起相应器官有关的症状和体征，如肺栓塞可有胸痛、呼吸困难、发绀及咯血。脑栓塞引起头痛、偏瘫、瞳孔异常变化及意识障碍等。肾广泛栓塞可致肾功能损害出现腰痛、少尿、蛋白尿或无尿。胃肠道粘膜缺血、坏死可有呕血、黑便。皮肤栓塞可出现指、趾、鼻、颊及耳部发绀甚至灶性坏死。
　　（三）微循环障碍
　　主要见于急性型。由于血管闭塞，回心血量减少，心排出量降低，患者可在短期内出现低血压或休克。皮肤粘膜出现发绀，并有少尿、尿闭、呼吸及循环衰竭等症状。DIC患者发生休克后因组织缺氧、酸中毒、血液淤滞等又可加重DIC的发展，形成恶性循环，甚至导致不可逆性休克。
　　（四）微血管病性溶血
　　血管内凝血使微血管腔变窄，腔内的纤维蛋白条索可使红细胞在通过时引起机械损伤和碎裂，甚至溶血。溶血一般较轻，早期常不易察觉。大量溶血时可出现黄疸。此时红细胞大量破坏，游离出红细胞素，后者具促凝作用又可加重DIC。

　　五、诊断要点
　　（一）临床表现
　　1.存在易引起DIC的基础疾病。
　　2.有下列两项以上的临床表现
　　（1）多发性出血倾向。
　　（2）不易用原发病解释的微循环衰竭或休克。
　　（3）多发性微血管栓塞症状、体征，如皮肤、皮下、粘膜栓塞坏死及早期出现的肾、肺、脑等脏器功能不全。
　　（4）抗凝治疗有效。
　　（二）实验室检查
　　诊断指标同时有下列3项以上异常者：
　　1.血小板低于100×10 9／L或进行性下降。
　　2.血浆纤维蛋白原含量 <1.5g／L或进行性下降。
　　3.D二聚体升高或阳性，或3P试验阳性或血浆FDP >20mg／L。
　　4.PT缩短或延长3秒以上，或APTT缩短或延长10秒以上。

　　六、治疗原则、肝素应用指征
　　（一）治疗原则
　　1.治疗基础疾病及消除诱因。
　　2.抗凝治疗。
　　3.补充血小板及凝血因子。
　　4.纤溶抑制药物。
　　（二）肝素应用指征
　　1. DIC早期（高凝期）。
　　2.血小板及凝血因子进行性下降，微血管栓塞表现明显的患者。
　　3.消耗性低凝期但病因短期不能去除者，在补充凝血因子情况下使用。
　　经典例题：
　　能同时启动内源和外源性凝血途径引起DIC的是
　　A.羊水栓塞
　　B.急性早幼粒细胞白血病
　　C.广泛创伤
　　D.大型手术
　　E.严重感染

『正确答案』E
『答案解析』严重感染可致血管内皮受损激活内源途径，而感染同时白细胞可释放组织因子激活外源途径。血管损伤时，内皮细胞完整性破坏激活的是内源性途径，内皮细胞完整激活的是外源性途径。