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医学免疫学第六单元补体系统讲义

发布时间:2023-02-23 文章标签:补体系统 【人气:423】 临医网学员论坛欢迎灌水
免疫学第六单元补体系统讲义及考试重点!

本章根据大纲需要掌握的内容有:
  补体的概念
  命名
  组成
  激活途径
  调节
  生物学功能
  1.补体概念:
  具体看一下:
  1)来源
  2)性质:
  3)含量/分子量: 
  补体系统组分约占血清总蛋白的:10%
  最能有效证明先天性补体成分缺陷的实验是血清总补体活性定量。
  血清中补体C3含量最高,主要来源于单核巨噬细胞
  C1q分子量最大,
  补体D分子量和含量最低
  物理性质: 
  4)生物学效应特点:
  补体不仅仅参与非特异性防御反应,而且也参与特异性免疫应答。
  补体介导的炎症效应即可有益于机体清除外来性抗原,又可能对自身组织造成损伤。所以补体也参与免疫病理反应。
  5)引起补体成分下降的因素:来源减少(补体合成不足,,去路增加(有补体成分消耗过多,,补体成分大量丢失) 
  6)补体含量增加可见于:
  2.补体系统组成:
  按其生物学功能:分补体系统由补体固有成分、补体调节蛋白和补体受体组成。
  (1)固有成分:包括14种糖蛋白
  (2)以可溶解性或膜结合形式存在的补体调节蛋白:
  可溶解性:
  膜结合形式:
  (3)受体成分:
  定义:
  补体受体(CR)指的是细胞膜上存在的能和补体活性分子相结合的糖蛋白。多种,重点阐述一下补体受体CR1-4
  CR1-4, 
  等
  大家重点掌握:CR1-4
  1.CR1(I型补体受体)
  2.CR2(II型补体受体):
  以上两种在B细胞表面标志上有详细阐述,这里不重复了。
  3.CR3(III型补体受体):=CD11b/CD18
  4.CR4(IV型补体受体)属于整合素家族成员=CD11c/CD18
  3.补体的激活途径:
  生理情况下,血清中大多数补体成分均以无活性酶前体形式存在。
  在某些活化物的作用下,或在特定固相表面,
  补体各成分依次激活。
  当前一组分被激活时即具备裂解下一组分的活性,
  形成一系列放大的级联反应。
  依据起始顺序不同补体激活过程分三条途径:
  (一)经典途径:是抗体介导的体液免疫应答的主要效应方式,
  参与的是特异性免疫应答反应。
  1.补体经典激活途径:
  激活剂:
  激活条件:
  激活过程
  1.C1:由C1q,r,s组成的六聚体
  依赖于Ca2+结合的非活性大分子。
  识别阶段:C1酯酶形成:(C1s,谐音:指示)
  抗原抗体结合后,抗体构想发生改变,使FC段补体结合部位暴露,补体C1q之结合并被激活过程为补体激活的启动或识别。(所以经典途径中首先和免疫复合物结合的补体成分是C1q)抗原抗体复合物结合C1q活化化C1r。C1r活化C1s, 活化后的C1S有酯酶活性,称为酯酶。
  2.活化阶段:C3转化酶和C5转化酶形成:
  形成C4b2b C3转化酶(名称一定记住),裂解C3
  C4b2b3b C5转化酶(名称一定记住),裂解C5,
  3.膜攻击阶段:膜攻击复合物形成:
  C5转化酶裂解C5
  C5b 吸附细胞表面,结合C6,C7成C5b67,再结合C8,和数个C9成为C5b6789n为膜攻击复合物MAC,C9多聚体呈管状嵌入细胞膜,形成跨膜孔道,裂解细胞。
  所以:整个补体经典激活途径的顺序依次是C142356789,
  C5b6789n(膜攻击复合物n=12-15个C9,细胞毒作用,溶菌作用,杀菌作用
  (二)MBL途径(甘露糖结合凝集素途径)
  MBL激活途径:
  是由于MBL和细菌甘露糖残基和丝氨酸蛋白酶结合启动激活补体的途径。
  启动剂:炎症期产生的蛋白和病原体结合,它不依赖抗原-抗体复合物的形成
  1)MBL:
  2)MBL复合物:包含有MBL,MASP-1(MBL相关的丝氨酸蛋白酶-1), MASP-2(MBL相关
  的丝氨酸蛋白酶-2) (注意MASP才具有酶的活性,而不是MBL)
  MASP和C1r,C1s类似
  激活过程:(和经典途径相比少C1,多MBL,MASP,后续过程一致)
  1)MBL和微生物表面的糖类配体(甘露糖、岩藻糖和N一乙酰葡糖胺等)结合
  2)激活的MASP-1,MASP-2发挥作用:MASP-1直接切割C3 ;MASP2裂解并活化C4
  和C2分子,形成C4b2b
  3)后续过程同经典途径。
  这里再次强调一下:MBL和C1q类似;MASP,和C1r,s类似。除MBL,MASP代替C1外,其后过程同经典途径
  (三) 旁路(替代)途径
  是指不经过C1,C4,C2活化,而是在B,D,P因子参与下直接由C3b 和激活物结合启动补体的酶促连锁反应,产生一系列生物学效应和最终发生细胞溶解作用的补体活化途径。该途径不依赖特异性抗体的形成,在感染早期发挥作用。
  记住:激活过程(和经典相比,少C1,4,2多B,D,P)所以不影响补体旁路途径的激活成分就是C1,4,2
  激活剂:
  1.酵母多糖,细菌脂多糖(LPS),葡聚糖(注意甘露聚糖是MBL途径激活剂。不要混淆了。)
  2.凝聚的IgA,IgG4,E(年龄是旁路)为补体活化提供接触表面(保护面,保护中间产物不被调节因子灭活)。
  1)启动剂: 
  正常生理条件下,C3可以被血液,体液中的蛋白水解酶少量裂解
  或者,C3可自发水解生成C3a和C3b,若乘积在自身细胞表面则被调节蛋白迅速被灭活,
  若沉积在微生物表面微生物缺乏调节蛋白。和B因子形成稳定的C3b B,进而形成具有酶活性的C3b Bb
  所以严重的反复的感染被大量消耗的补体成分为C3
  2)C3(C3bBb)转化酶的形成:
  B因子在D因子作用下裂解Ba,Bb, Bb和C3b结合形成C3bBb,
  C3bBb需和P因子结合才稳定(C3bBb和P
  因子结合可以显著延长半衰期。)。
  3)C5转化酶形成:C3转化酶裂解更多C3, 再和C3bBb结合形成C3bnBbP
  (C3bBb3b(或称C3bnBb,C5转化酶).C3bBbP
  4)后续过程同经典途径。
  5)注意,旁路途径还有旁路途径的正反馈放大机制(和经典不同,经典是限制级联反应)
  C3bBb催化产生的C3b 分子继续参加旁路激活途径,和B因子结合,并继续产生更多的C3转化酶。
  小节:可见三条补体激活途径的共同点是:膜攻击复合物的形成及其溶解细胞的作用相同。  
  (四)三种途径在生物学功能上的分工角色如何?
  (五)补体调节因子的调控
   1.血浆中的可溶性调节分子:(以下为六种常见的)
  包括C1酯酶抑制物或称C1抑制分子(C1INH):
  过敏毒素灭活剂(过敏毒素灭活因子)AI
  I因子(C3b灭活因子)
  H因子(C3b灭活促进因子)
  C4结合蛋白C4bp
  S蛋白(膜攻击复合物抑制因子)
  先来看
  C1酯酶抑制物或称C1抑制分子(C1INH)(调节经典途径):
  在遗传性血管神经性水肿的病人体内C1INH缺乏。
  遗传性血管神经性水肿:为常染色体显性遗传病。由于C1酯酶抑制因子缺乏,不能有效地抑制C1活化,使C1酯酶持续过度裂解底物C4,C2产生大量C2a所致。C2a为小分子激肽样物质,能使毛细血管通透性增加,引发局部皮肤黏膜出现炎性水肿。
  过敏毒素灭活剂(过敏毒素灭活因子)AI
  I因子(C3b灭活因子)(调节经典,旁路途径)
  H因子(C3b灭活促进因子)(调节旁路途径)
  (注意:H单个的作用主要是辅助I裂解C3b,C4b。H和I因子共同作用抑制C3,C5转化酶)
  C4结合蛋白(C4bp,(调节经典途径)
  S蛋白(膜攻击复合物抑制因子)(经典途径:调节膜攻击复合物)
  干扰C5b67(C567)和细胞膜结合。此外,调节膜攻击复合物的还有C8bp同种限制因子(HRP)MIRL(膜反应性溶解抑制物),保护素(CD59)
  P因子(备解素)(调节旁路途径)正向调节作用
  2.存在于细胞膜上的调节分子
  膜辅助蛋白MCP
  和C3b或C4b结合,促进I因子对C3b,C4b 的裂解灭活。
  衰变加速因子DAF(CD55)(经典,旁路两种途径同时调节)
  阻止经典和旁路途径的C3转换酶和C5转化酶的装配:
  和C2竞争结合C4b,抑制C4b2b形成
  和B竞争性结合C3b,抑制C3b Bb形成
  促进已经形成的C3转化酶自身衰变,防止宿主细胞不会由于补体激活而被溶解破坏。
  同种限制因子HRF(C8结合蛋白C8bp)
  和C8结合,抑制C9的结合及聚合。
  所以能阻止膜攻击复合物形成的补体调节分子是S蛋白和同种限制因子
  CD59,保护素
  膜反应性溶解抑制物MIRL
  小节:
  1.抑制MAC形成的补体调节因子,它们同时也是具有保护机体正常组织细胞免遭补体介导的损害作用:MIRL(膜反应性溶解抑制物),保护素(CD59),C8bp(HRP),S蛋白(膜攻击复合物抑制因子)
  2.既参与旁路途径,又参与经典途径调节的是:DAF(=衰变加速因子=CD55,)CR1(CD35),I(C3b灭活因子)等
  3.抑制经典途径C3转化酶形成的补体调节因子包括::DAF(=CD55=衰变加速因子),CR1(CD35),I(C3b灭活因子),C4bp,MCP(膜辅助蛋白),
  (六)补体的生物学功能
  我们已经知道,
  补体系统是非特异性免疫的重要组成部分(旁路和MBL途径),
  同时也参与特异性免疫(经典途径)。它主要作用如下:
  1.溶菌,溶细胞,溶病毒:调理和免疫粘附作用
  A.补体的免疫调理作用:
  B.补体的免疫粘附作用:(清理细菌或免疫复合物)
  4.免疫调节作用:
  5.炎症介质作用。
  C.C2a有激肽样作用:小血管扩张,通透性增加,引起炎性渗出和水肿 
  D.C3a,C4a,C5a,过敏毒素作用,肥大细胞,嗜碱性粒细胞脱颗粒,释放组织胺等血管活性介质,引起血管扩张,通透性增强等炎症反应(记住是增强不是抑制)。使平滑肌收缩和支气管痉挛等症状。其中C5a 作用最强,C5a>C3a>C4a
  E.C3a,C4a,C5a,C567(C5b67)的趋化作用,吸引炎症细胞(中性粒细胞,单核巨噬细胞等)向补体激活的炎症区域游走和积聚,释放炎症介质,增强炎症反应。如临床上:血液透析时出现嗜中性粒细胞聚集的最直接的原因是C5a 产生。


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