医学免疫学第九单元主要组织相容性复合体MHC讲义

本章根据考纲重点应该掌握
　　HLAI,II类抗原的
　　结构，
　　分布，
　　主要功能，
　　医学意义

　　一、基本概念
　　1.HLA抗原（人类白细胞抗原）
　　由于首先在人外周血白细胞表面发现，故称人类白细胞抗原。
　　是人的主要组织相容性抗原系统。
　　是主要组织相容性复合体MHC基因（或称为HLA复合体）编码的产物，该基因定位于人类第6号染色体短臂。
　　2.MHC（主要组织相容性复合体）：
　　位于脊椎动物某一对染色体特定区域的、一组高度,多态性紧密连锁的基因群
　　编码主要组织相容性抗原，产物主要分布在细胞膜表面。人的MHC称HLA复合体（单指人的）。具有控制同种移植排斥反应，免疫应答，免疫调节等复杂功能。
　　3.MHC的单元型、基因型、表现型
　　（一）单元型和单元型遗传,连锁不平衡
　　单元型:
　　单元型遗传：
　　HLA遗传连锁不平衡：
　　（二）基因型
　　（三）表现型
　　4.HLA的结构及作用：
　　MHC基因复合体编码HLA
　　结构复杂，其多样性由MHC的多基因性和多态性决定。
　　HLA结构包括从外到内有：胞外区，跨膜区，胞内区（或称胞浆区）
　　（1）胞外区：肽结合区和免疫球蛋白区统称为胞外区
　　1）抗原肽结合区（胞外区最外层）：是同种异型抗原决定簇存在的部位；也是HLA分子和相应的抗原肽结合的区域。
　　首先明确抗原肽和MHC上的相互作用部位：
　　抗原肽上和MHC相作用的部位
　　锚定位：锚定残基：
　　MHC上和抗原肽结合的部位:
　　共同基序：
　　再来看一下
　　MHC分子结合抗原肽的特点：
　　（1）MHC高度多态性决定两者结合的专一性：
　　（2）具有相对的包容性：注意非严格一对一,任意抗原肽只要具有适合于特定MHC分子结合的锚定位和锚定残基，也可以和其结合。所以表现为相对的包容性.
　　2）HLA免疫球蛋白（Ig）样区（胞外区次外层）：识别CD4或CD8分子的区域（2）HLA跨膜区：将HLA分子锚定在细胞膜上（3）分子胞内区/HLA胞浆区：
　　5.H-2复合体（H-2系统）：老鼠的MHC（编码小鼠的主要组织相容性抗原。），定位于17号染色体。。其编码的抗原为H-2抗原。由I,II,III类基因组成。I,II类基因产物具有抗原提呈功能。.III类基因编码血清补体成分其中H-2I区位点基因编码的产物可称为Ia抗原（和免疫应答相关）。。
　　6.人类HLA复合体（MHC基因）：
　　主要编码免疫功能相关基因：包括
　　a）抗原加工提呈相关基因（经典I类基因,II，III类）
　　b）非经典I类基因
　　c）炎症相关基因肿瘤坏死因子（TNFα，TNFβ）和热休克蛋白70（此类基因编码产物不直接提呈抗原，但在免疫应答和免疫调节中发挥重要作用。）
　　详细分析见下：
　　I类基因。I类基因包括经典（a型I类基因）HLA-A，B，C。非经典（b型I类基因）的HLA-E，F，G。
　　2） II类基因：位于HLA基因复合体近着丝点的一点。包括（主要参与对外源性抗原的加工处理）的经典HLA- DR，DP，DQ，和非经典的参与对外源性抗原的加工处理（HLA-DM ，DO）HLA-DN。
　　HLA-DM基因： HLA-DO基因：
　　免疫应答调控基因（Ir）位于HLA-D位点（也是决定免疫应答发生强弱的基因位点）。（老鼠的免疫应答基因是H-2I区位点基因编码的产物可称为Ia抗原。别混淆了）
　　部分II类基因还对内源性抗原进行加工处理：包括抗原加工相关转运体（TAP基因）），低分子量多肽（LMP基因）和TAP相关蛋白基因（tapasin）的产物，但他们都属II类基因，它们也参与内源性抗原的处理，转运和提呈。
　　2）III类基因：位于HLA基因复合体的中部S区，主要包括编码补体，细胞因子的C4，C2，B因子（Bf），炎症相关基因像肿瘤坏死因子（TNFα，TNFβ）和热休克蛋白70（作为分子伴侣参与内源性抗原的加工）等。
　　7.HLAI类分子分布，结构和功能
　　（1）存在形式：有膜结合形式和可溶性两种形式
　　1）膜结合形式：以不同密度表达于各种有核细胞
　　2）可溶性形式：存在于血清，初乳，尿液，唾液等体液中。
　　（2）结构：
　　两条异质多肽链（α和β2m/β2微球蛋白）以非共价键连接的糖蛋白,异二聚体分子；属于免疫球蛋白超家族成员。
　　重链（α链）：
　　第六号染色体短臂上HLA复合体MHCI类基因编码高度多态性。
　　分胞外区（包括肽结合区和免疫球蛋白样区），跨膜区，胞内区。
　　胞外区分为（α1+α2）+（α3+β2m）功能区
　　肽结合区：α1+α2构成抗原结合槽是抗原肽结合部位（被TCR识别部位）。MHC分子和抗原肽结合的部位在多态性区
　　I类抗原凹槽两端封闭，接纳的抗原肽长度有限，8-10个氨基酸残基
　　免疫球蛋白样区：α3+β2m（β微球蛋白）， 是Ig样区，α3区为T细胞表面CD8分子识别部位
　　β2m（β2微球蛋白）：由15号染色体基因编码（非MHC基因编码），和α3结构域连接，有助于I类分子的表达和稳定。
　　8.HLAII类分子的分布，结构，功能
　　a）分布：
　　1）典型的APC：单核巨噬细胞，树突状细胞，B细胞
　　2）激活的T细胞（可同时表达MHCI，II类分子,记住是激活的T细胞，胸腺上皮细胞,激活的上皮细胞, 血管内皮细胞
　　3）精子
　　1.注意同时表达HLAI，II分子的细胞是
　　活化的TH细胞，B细胞，树突状细胞，单
　　核巨噬细胞,
　　分析:有上述细胞都有核，所以都表达I
　　类分子，只要记住表达II类分子的细胞就能选出正确答案。）
　　2两种都不表达的:红细胞
　　3只表达MHCI类分子如:注意静止淋巴细胞，血小板
　　b）结构：像芭蕾舞蹈者两腿站立的姿势
　　两条非共价键连接的异源多肽链（α和β链）组成的糖蛋白（二聚体），两链皆为HLA复合体的基因编码。属于免疫球蛋白超家族成员。
　　同样由胞外区（包括肽结合区+免疫球蛋白样区：（α1+β1）+（α2+β2），跨膜区，胞浆区构成。
　　肽结合区：α1+β1构成抗原肽结合部位（被TCR识别部位），决定II类分子多态性；II类抗原凹槽两端开放（想象α，β是不同的字母，所以两者互不干涉，两端开放），接纳的抗原肽长度变化较大，为13-17个氨基酸残基，
　　免疫球蛋白样区：α2+β2
　　β2区是CD4分子的识别部位（β 也是2
　　β+2=4;所以两者相互识别。）
　　HLA Ⅰ类和HLA Ⅱ类分子在结构、组织分布和提呈抗原方面的比较

　　9.MHC抗原分子的主要生物学功能？
　　（1）引起移植排斥反应：
　　（2）抗原提呈作用。
　　（3）抗原提呈的MHC限制性：MHC限制性（限制性识别）：
　　注意：提醒一下大家:
　　在同种移植排斥反应中，受者T细胞对供者MHC分子的识别不受自身的MHC分子限制。
　　（4）诱导胸腺细胞分化。
　　通过阴性选择，天然免疫耐受；通过阳性选择，，获得MHC的限制性。
　　（5）MHC分子参与TCR库的发育和成熟。
　　（6）MHC分子决定个体的组织相容性。
　　（7）MHC分子参与群体水平的免疫调节。
　　10.HLA和疾病的关系
　　（1）恶性肿瘤:
　　（2）自身免疫性疾病：
　　（3） IDDM（胰岛素依赖性糖尿病）：
　　（4）强直性脊柱炎和HLA-B27之间具有高度相关性。和类风湿性关节炎相关连；和多发性硬化症相关连的是，和系统性红斑狼疮有关的是
　　（5）HLA和同种器官移植的关系：存活率主要取决于供者和受者之间HLA相合程度。通常由高到低的顺序是：同卵双生>同胞>亲属>无血缘关系者。
　　（6）和输血的关系：
　　（7）和个体识别和亲子鉴定法医学的关系：。
　　13.HLA的多态性
　　（1）多态性：
　　为群体概念，是目前已知人类基因组中最复杂的多态性系统。这也是急性排斥反应难以避免的主要原因。
　　HLA等位基因数量最多的是HLA-B（490个。）
　　高度多态性原因是：
　　1）基因结构的变异:
　　2）HLA的多基因性： MHC复合体由多个位置相邻的基因座位组成。每一基因座有众多的复等位基因,各等位基因随机组合.导致HLA多基因性
　　3）复等位基因：
　　4）共显性表达：
　　14.HLA分型
　　包括血清学方法，细胞学方法，分子生物学方法。
　　最常用于检测淋巴细胞HLA抗原的血清学方法是：微量淋巴细胞毒试验。
　　混合淋巴细胞培养技术用于检测：HLA-Dw抗原